为对抗新冠，科学家设计出3D打印的人体免疫系统！

今天药忘吃喽~ 2022-12-23 06:12 57阅读 0赞

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图源：unsplash

在新冠疫情爆发初期，全球各地的创客社区以燎原之势掀起3D打印机热潮，用以帮助超负荷工作的医院和一线人员；个人、业余爱好者和专家团体都制造了3D打印的面罩、口罩和呼吸机；在实验室里，组织工程师打印出肺、血管等器官，以研究这种疾病对人体的破坏力。

与此同时的旧金山，一些科学家将3D打印技术发挥至极限：合成一个完整的功能性免疫系统。

生物技术公司Prellis生物制剂的研究人员已经开发出完全合成系统的3D打印淋巴结，这个小而强大的器官在免疫系统产生抗体过程中起到带头作用，能在几周内产生大量SARS-CoV2抗体，以应对感染。这个过程无需活体就能实现。

针对新冠病毒的研究强调了免疫系统在治疗和预防疾病中的关键作用——特别是能产生大量抗体来实时提醒宿主的抵御能力。注射针对多种不同病原体的抗体，可能可以抗击活动性感染并在未来预防它。

可获得抗体并不容易。虽然可以在实验室中培育它们，但这其中需要注入许多劳动力来找到编码抗体的基因，然后指派细胞来大量生产。很多时候，抗体来自感染后逐渐恢复的人的血浆，但这是一个缓慢的过程，且取决于健康捐献者是否慷慨。即便如此，收获的抗体也可能不正确。

就新型冠状肺炎而言，时间是科学不能负担的奢侈品。

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抗体(y型)对SARS-CoV-2感染有反应。（由于引发该肺炎的冠状病毒与引发SARS的冠状病毒具有高度亲缘性，该病毒被命名为“SARS-CoV-2”。） | 图源：Getty Images

免疫系统是各种参与抗击病原体的细胞类型和器官的总称，如脾脏、扁桃体和骨髓。根据3D打印技术的最新进展，Prellis发现将免疫系统分解为几个可以从人体中提取出来的基本元素，并保存在实验室的工作台上。如果它能被用于大规模生产各种抗体，那它就是阻止当前和下一次大流行病的超强工具。

你可能直到生病时才会了解淋巴结，它们使你如此疼痛和肿胀，无暇顾及其他。这些不起眼的豆状器官其实是免疫系统的强大武器，战略性地分布全身，提供对抗感染所需的抗体。

如果能模仿淋巴结的能力并合成，这将是一个强大的工具，但由于淋巴结的空间分离和对身体其他部位输入的依赖性，它们在实验室中的制造十分具有挑战性。

大多数组织只在2D空间生长，且已经生长了几十年。1975年，麻省理工学院的生物学家James Rheinwald博士和Howard Green博士在一个普通玻璃培养皿中植入了生长因子和一些取自人体皮肤活组织切片的细胞。

接下来几周，这些成分逐渐融合成娇嫩的、完全发育好的肌肤。这就是现代组织培养的诞生过程。多年来，这个过程已经由普通的培养皿完善到精密的孵化器。

今天，生物工程师开始发现干细胞来源的墨水和3D打印机的复杂机械其中蕴含着令人兴奋的新潜力。然而，在培养皿的2D空间中培养细胞仍然是大多数早期制药和生物医学研究的标准做法。

如果目标是合成一个器官，比如淋巴结，一个培养皿是不够的。任何有经验的园丁都会告诉你，如果把藤蔓种在花盆里，完美的土壤、阳光和水的条件都不能使它攀援。若要实现这一点，需要援助。

器官也以同样的方式工作：它们不仅需要良好的细胞土壤，还需要向各个方向伸展以充分发挥潜力的空间。它们就像藤蔓一样需要格子架和空间进行攀登。

同样，少量额外空间会对治疗效果产生重大影响。加州大学旧金山医学院眼科副教授Deepak Lamba博士表示，“当我们进行药物及毒性研究时，额外空间是至关重要的。”他的实验室正在开发视网膜的3D模型以研究眼部罕见疾病。“由于某些差异，一些基于细胞系的经典2D筛选和动物研究的著名药物在临床试验中失败了。”

2016年Melanie Matheu博士与他人共同创立了Prellis Biologics公司，她十分熟悉这些困难。这家公司致力于打印用于研究的人体组织，以及为人类患者移植器官。

今年4月Melanie Matheu博士向IndieBio（一家总部位于旧金山的生物技术推进者、Prellis Biologics的初始投资者）表示，她为了得到最佳的免疫反应，花了数年时间研究淋巴系统及其结构和功能的交叉方式。

为了解决3D构建器官时的结构问题，首先需要一个好支架。可以把它想象成一个简单的线框骨架，雕刻家可能会以此支撑粘土，比如说，想象勾勒大象的过程而不是湿漉漉的灰色小块。

支架越精细，就越能模仿一个器官的固有形状以及与其他组织和器官的连接。Prellis公司关注细枝末节，使得它相比其他实验室的淋巴结重建实验有优势。

少数科学家发表了一些概念验证研究，研究表明，在实验室中模仿淋巴结是可能的——通常是通过在胶质聚合物上生长免疫细胞，这种聚合物与真实的淋巴结差不多——但这又与3D打印淋巴结不同。这些仿制药中的大多数都不能产生在临床中有用的大量功能性抗体。

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图源：unsplash

Prellis的方法强调支架精细度，这能使血管丰富的器官得以生长。重建静脉和毛细血管等复杂结构的能力，是构建更好的合成淋巴结的关键因素。合成淋巴结由精细的血管和导管组成，输送引发抗体产生的病原体。

2017年Prellis打印了一个由数百个来源于健康捐赠者血液的淋巴结组成的网络，以产生对抗人类寨卡病毒的抗体。

当他们将淋巴结暴露于SARS-CoV-2时，同样的合成免疫系统也产生了类似的效果——在几周内产生了数百个潜在的抗体。理论上，这一过程也可以迅速扩大规模，制造抗体直接用于治疗或研究。

今年5月，Prellis准备研究新发现的抗体在细胞培养中的表现，这是迈向一期临床试验的一步。该公司已经证明，这些合成淋巴结可以制造大量抗体，但在动物和人身上测试抗体之前，Prellis需要先证明这些抗体可以在细胞中有效地与病毒结合，还必须排查任何潜在的副作用。

大量抗体的存在可以加速治疗的发展，使尽可能多的病人受益。但是免疫反应并不因为抗体的产生而终止，这可能有助于理解为什么有些人病得更重，或者根本没有症状。抗体有几种不同的类型，血液中的每一种抗体都能将感染情况告知医生，包括是否已经康复，或者免疫系统是否还在战斗。

Prellis的系统已经产生了数百种这种被称为IgG的抗体类型，大多数抗体测试和治疗也都以IgG抗体为核心。但科学家们逐渐意识到，在不同患者群体的症状严重程度存在巨大差异的情况下，其他种类的抗体在整体免疫反应中发挥着更大的作用。

其中关键不仅在于抗体数量，还在于所谓的中和能力——人体抗体抵御病毒感染的能力。纽约大学微生物学家Kenneth Stapleford博士和他的团队的初步工作表明，中和能力可能因人而异，不仅影响对病毒感染的即时反应，也影响长期免疫。

“人们常说，你是抗体阳性，所以肯定有免疫力。”Stapleford在《未来人类》中谈到：“这可能是真的，也可能不是。”

Stapleford说，免疫是复杂的。“有可能你只需少量抗体就可以抵御病毒，也可能需要大量抗体。而这还需考虑很多因素，包括数量、种类以及抗体与病毒结合的位置。”

IgG抗体通常用于抗体治疗，因为它是免疫反应中最丰富的成分，并且对目标的攻击性最强。然而，抵御病毒不只是个竞技游戏。Stapleford指出，“我们和其他人发现，提供保护的不仅仅是IgG。”在对新型冠状肺炎最新康复患者的早期研究中，他的团队发现，具有最高中和能力的人是那些抗体种类繁多的人。

这在实验室中将是一个微妙的平衡，但如果多样性是恢复并进行长期免疫的关键因素，这将是一个重要的平衡。Prellis的淋巴结恰好可以提供探索这些细微变化所需的多样性。

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图源：unsplash

虽然大多数疗法是从少数孤立的抗体发展而来的，但是Prellis的系统捕获了整个免疫反应，为研究人员抓取想继续关注的元素。而淋巴结本身的初始材料可以来自任何患者，这使研究人员对那些无症状患者甚至是感染了不同毒株的患者的免疫反应有了进一步的了解。

虽然SARS-CoV-2的抗体尚未普及，但这项技术本身可能成为实验室和诊所之间的宝贵桥梁。科学家和医疗专业人员都在努力控制当前的疫情，并为疫情的再次爆发做准备。

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