生存分析（2）

Bertha 。 2022-06-08 02:07 2231阅读 1赞

接上篇文章[生存分析（1）][1]，本文将进一步介绍生存分析中有关生存率的具体算法及其应用

#### Kaplan-Meier法（K-M法、乘积极限法） ####

Kaplan-Meier法由Kaplan和Meier于1958年提出，直接用**概率乘法定理**估计生存率，故称乘积极限法（product-limit method），是一种**非参数法**。  
![这里写图片描述][SouthEast]

##### 1.计算方法 #####

a. 将样本生存时间T从小到大排列成如表第1栏。若遇到非删失值和删失值相同时，非截删失排在前面。  
b. 列出与T相应的死亡人数d，如表第2栏  
c. 列出期初病例数n,如表第3栏，即生存期为某时间时尚存活的病例数  
d. 计算活过各时点的生存率P（T>t），计算公式为

P(T>t)=∏p=∏n−dn

##### 2.标准误计算 #####

**均数的标准误**  
为了表示均数的抽样误差大小如何，用的一种指标称为均数的标准误。我们**以样本均数为变量**，求出它们的标准差即可表示其变异程度，所以将样本均数这“标准差”定名为均数的标准误，简称标准误，以区别于通常所说的标准差。标准差表示个体值的散布情形，而标准误则说明样本均数的参差情况，两者不能混淆。  
（[具体可参考这里的介绍][Link 1]）

对于K-M法，标准误的计算方法有两种：  
<1>Sp(T>t)=P(T>t)∑d(n−d)n−−−−−−−√

<1>Sp(T>t)=P(T>t)1−P(t>t)n−d−−−−−−−√

例数较多时，两法计算结果相同，但例数逐渐减少，法1的结果偏小，法二的结果偏大。

##### 3.生存率的可信区间 #####

利用正态近似原理，估计总体生存率的可信区间,如95%置信度

可信区间=P(T>t)±1.96Sp(T>t)

上表中存活时间大于30天，生存率的95%可信区间为

P(T>30)±1.96×0.1107=(0.4646,0.8486)

##### 4.单因素分析（log-rank test） #####

**对数秩检验（log-rank test）**  
属于非参数检验，用于比较两组或多组生存曲线或生存时间是否相同  
检验统计量为卡方 χ2  
自由度=组数-1

χ2=∑(A−T)2T

其中A为观察死亡数，T为理论死亡数。当有T<5时，用下式进行校正

χ2=∑(|A−T|−0.5)2T

计算完卡方值，查表得到P值，可得到推断结论  
具体而言，首先将数据按如下形式组织：

![这里写图片描述][SouthEast 1]

将A、B两组的生存天数混在一起从小到大排序放在第二列，第一列是对应的组别，其他按表中给的填入  
如此便可以得到A、B两组各自的合计理论死亡数，和实际死亡数（注意删失数据不参与计算），分别带入公式计算卡方即可

K-M方法提供三种假设检验分别是  
Log-rank检验、Breslow检验和Tarone Ware检验  
三者都是构造卡方检验量，具体比较如下：  
![这里写图片描述][SouthEast 2]  
更为具体的内容可参考[这儿][Link 2]

--------------------

当数据量较小（n<=50）且不含删失数据时，可以选择Wilcoxon 秩和检验，检验效果更好。

**Wilcoxon 秩和检验**  
**核心思想：**如果两个样本来自相同的整体，那么秩将大约均匀的分布在两个样本中（秩：将样本从小到大排序，排名即为秩）。否则，则有一个样本获得较小的秩和，另一个获得较大的秩和。

**计算：**  
设两个独立样本为：第一个样本x的样本容量为n1，第二个样本y的样本容量为n2，在容量为n1+n2的混合样本（样本x、y之和）中，x样本的秩和为Wx，y样本的秩和为Wy，且有

Wx\+Wy=1\+2\+⋯\+n=n(n\+1)2

我们定义  
 W1=Wx−n1(n1\+1)2=x统一秩和−x原秩和  
 W2=Wy−n2(n2\+1)2=y统一秩和−y原秩和

可以知道样本x在混合之后的秩和最小也是原秩和，即  
min(Wx)=n1(n1\+1)2  
对样本y同理，即  
min(Wy)=n2(n2\+1)2

根据Wx和Wy的关系可知，最大秩和为  
max(Wx)=n(n\+1)2−n2(n2\+1)2  
max(Wy)=n(n\+1)2−n1(n1\+1)2

因此W1和W2的取值范围均为：  
\[0,n(n\+1)2−n1(n1\+1)2−n2(n2\+1)2\]=\[0,n1n2\]

接下来我们进行假设检验。

**假设：** x，y样本来自相同总体  
当原假设为真时，所有的xi和yi相当于从同一总体中抽得的独立随机样本，xi和yi构成可分辨的排列情况，可看成一排n个球随机地指定n1个为x球另n2个为y球，共有Cn1n种可能，而且它们是等可能的。基于这样分析，在原假设为真的条件下不难求出W1和W2的概率分布，显然它们的分布还是相同的，这个分布称为样本大小为n1和n2的Mann-Whitney-Wilcoxon分布

一个比较实际的方法是，对于每个样本数**大于等于8**的大样本来说，我们可以采用标准正态分布Z来近似检验。  
因为W1的中心点为n1n22，所以Wx的中心点为

μ=n1n22\+n1(n1\+1)2=n1(n1\+n2\+1)2

W\_x的方差  σ2 从数学上可推导出

σ2=n1n2(n1\+n2\+1)12

如果样本中存在结，将影响公式中的方差（结：即相同的数据，此时秩会被平分）  
按结值调整方差的公式为：

σ2=n1n2(n1\+n2\+1)12−n1n2(∑(τ3j−τj)12(n1\+n2)(n1\+n2−1)

其中  τj 为第  j 个结的个数。结值的存在将使原方差变小，这是一个显然正确的事实。标准化后  Wx 为

z=Wx−μ±0.5σ=Wx−n1(n1\+n2\+1)2±0.5n1n2(n1\+n2\+1)12−n1n2∑(τ3j−τ)12(n1\+n2)(n1\+n2−1)−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−√∼N(0,1)

其中0.5是为了对离散变量进行连续性修正，对于  Wx−μ>0 减0.5修正，反之加0.5修正。

**算例**  
x组：11 15 10 18 11 20 24 22 25  
y组：13 14 10 8 16 9 17 21  
将二者统一如下：

![这里写图片描述][SouthEast 3]

可以看出n1=9，n2=8，Wx=96.5，Wy=56.5.  
H0:两个样本的分布是相同的。标准分布z值的计算结果为：

z=96.5−9(9\+8\+1)2−0.59×8(9\+8\+1)12−9×8(8−2\+8−2)12(9\+8)(9\+9−1)−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−√=1.44515

如果设定显著水平  α=0.05 ，我们知道标准正态分布在0.05显著水平时，上临界值为1.645，下下临界值为-1.645，由1.445<1.645，所以不能拒绝原假设。  
当然你也可以用第二个样本的秩和  Wy 来计算标准正态分布，此时要注意公式中的  n1 和  n2 发生对换。

#### 寿命表法（life table，LT） ####

生存资料按如下格式准备  
![这里写图片描述][SouthEast 4]

##### 1.计算方法 #####

第一列为人为时间分组  
第二至第四列按列名填入  
第五栏校正人数，按公式N=L−W2  
期内生存概率即条件生存概率，死亡概率同理计算，但是分母改为校准人数N  
生存率同样使用乘法定理计算即可

##### 2.标准误计算 #####

标准误按如下公式计算

Sp(T>n)=p(T>n)∑qpN−−−−−−−√

##### 3.生存率可信区间 #####

同K-M法

#### K-M法与寿命表法比较 ####

**1.格式与精确度**  
K-M法使用患者实际寿命作为分布区间，相对更精确  
寿命表法采用人为规定时间段作为分布区间，范围扩大精确度有所下降

**2.适用范围**  
K-M法更适合于样本量较少的数据  
寿命表法更适合于样本量较大的数据  
（不过，考虑到现在计算能力的强大，一般程度的数据量并不会对计算速度有太大影响）

**3.关注点不同**  
K-M法关注每一个时点的生存率，重视对生存率规律的细致把握，可以利用K-M的结果去研究影响生存率变化（如曲线的突变点）的影响因素。  
寿命表法则更重视对生存规律的总体把握（如各年生存率的情况）。

至此，有关生存分析的非参数研究方法K-M与寿命表法就介绍完了。接下来的一篇文章，将介绍含参数的研究方法—**Cox比例风险回归模型**。

[1]: http://blog.csdn.net/xiaohukun/article/details/77679134
[SouthEast]: /images/20220608/aa09604b9a544faaa1a3692bbf9840e1.png
[Link 1]: http://bbs.pinggu.org/thread-1189387-1-1.html
[SouthEast 1]: /images/20220608/f7f68e6f82494911865a9539aa406b88.png
[SouthEast 2]: /images/20220608/a8f5fdd1a0b0401c8030d5aea23a2dbd.png
[Link 2]: http://blog.sina.com.cn/s/blog_bb0a5d340102vqkv.html
[SouthEast 3]: /images/20220608/69155c8b5e00457f8a10e03854784f7c.png
[SouthEast 4]: /images/20220608/71582414875440e9b0b99b13843e5196.png